历史进入十六国时期，包括敦煌在内的凉州八郡都在张轨治下，中原的的大动乱到这里已是“天下方乱，避难之国，唯凉土耳”。许多文人学者避乱到此，他们在河西传授儒学，使中原失传的一些经籍学说得以保存下来，对后世影响极大。这一时期，河西的经济文化在中原普遍残的时候，却有了稳定的发展和进步。
　　敦煌在这一时期，涌入了大量的外来人口，带来了经济文化的进步，另一方面，在那个动乱的时代，社会的动荡始终笼罩在人们心头，现实的苦难，使得人们转而乞求神明的保佑，佛教由此而大为流传开来。
　　十六国时期敦煌的历史兴衰交替。前期一个世纪敦煌局面安定，海内称名邦。自西凉建元初年改都酒泉，敦煌进入衰落期。420年北凉灭西凉，次年沮渠蒙逊再度攻破敦煌后“屠其城”。422年李宝自伊吾帅众二千人据敦煌，修缮城府，敦煌才从极度衰败中复苏。大约三年后，北魏在敦煌设军镇，河西走廊西端的军政中心又从酒泉移到敦煌，敦煌再度进入发展期。这一兴衰交替的反复，后期战乱带来的灾难，也刺激了佛教的发展。
　　莫高窟的创建年代，一般定为十六国前秦建元二年（366），一位名叫乐[亻尊]的行脚僧人，来到敦煌南面的鸣沙山，忽见三危山顶放射金光，宛如千佛降世，他认定这是一种神示，于是便在鸣沙山沿河的陡壁开凿了第一个洞窟。开凿第二个洞窟的是法良。从此进入了蓬勃的开凿时期。
　　莫高窟现存十六国时期所开窟七个，即第267、268、269、270、271、272和275窟。莫高窟的全部洞窟分布在南北长1600米左右的崖面上，绝大部份集中在南段900米的崖面，上下作三、四层。十六国时期的七个窟位于南段中心崖面中层。
　　这批洞窟的顶部有几种形式，禅窟都是平顶，第268窟顶部用泥塑叠涩平棋一排，是从木构建筑脱胎而来。第272窟窟顶是莫高窟现存第一个叠涩式藻井，第275窟窟顶为纵向人字坡形。
　　十六国时期的塑像都是单身的，多以弥勒菩萨为主尊。公认是这时期标准的第275窟，在南北壁上部的阙形龛中塑了形像各异的交脚弥勒像。阙楼象征兜率天，是弥勒所住的西方净土世界。弥勒交脚而坐是早期的形像，头部比例明显过大，要占到腰以上一半的样子，也是早期造像的特点之一。第272窟西壁画的菩萨是西域式的，上身裸露，用圆弧和圆圈形粗线条勾勒眼、脸、胸、腹的笔法，带着强烈的外来色彩，立体感很强。是为凹凸画法，最早从印度传来。
　　第275窟南壁龛下画佛传故事。北壁龛下自西向东画毗楞梨王斫千钉、虔[门者]尼婆梨王剜身燃千灯、尸毗王割肉喂鹰等本生故事。本生故事是讲佛前生施善的种种经历。这类宣扬苦难，忍痛牺牲累世修炼的题材，在莫高窟壁画中最早出现，充满血腥恐怖，是时代苦难的折射。壁画下部并列画着三十来个供养人，个头很小，身高不及菩萨的膝头，远没有盛唐以后顶天立地压倒一切式的规模气势。
　　第268、272、275窟都有飞天，与中国传统的遍身长羽毛的羽人不同，也与靠彩云承托的印度乾闼婆不同，飞天是靠飘带翱翔蓝天的，中国化了的飞天在以后成了敦煌艺术的代表。
　　北魏时期的敦煌
　　从442年北凉余部撤出敦煌，到大统元年（535）正月西魏建国前，敦煌在北魏治下实有九十三年（442--534）。
　　在这段时期里，魏灭北凉，徙沮渠牧犍宗族及吏民三万户于平城等，这些对内地佛教特别是对云岗乃至龙门石窟的开凿起了促进作用的因素，显然也影响到了莫高窟的发展。另外太武帝毁法事件也大有影响，拓拔焘是信奉道教的，太延六年（440）改元太平真君，446年在道士寇谦之策划下大规模废佛，一直到七年后太武帝被谋杀，才恢复佛法。因此北魏统治敦煌之初的一些年里，莫高窟不可能有大规模的兴建。
　　太和十八、九年（494--495），孝文帝迁都洛阳，西域胡僧到洛阳的多达三千，龙门石窟大规模兴建，佛教进入了兴盛时期。但此时的敦煌经济发展尚低，莫高窟的发展受到当地人力财力的限制，北魏建窟不多，原因即在此。
　　正光5年春北边爆发六镇起义，敦煌镇改为州，取名“瓜州”，孝昌三年（527）崇信佛教的明元帝四世孙元荣出任瓜州刺史。元荣利用佛教稳固政权，莫高窟才有成批洞窟修建，这一次的建窟活动在他任上一直延续到西魏大统十年（544），共十七、八年，这是继北凉时期之后的第二个兴建高潮。
　　北魏窟现存十五个，即第246、248、251、254、257、259、260、263、265、273、431、435、437、441、487窟。北魏窟的制形有所变化，最引人注目的是出现了中心塔柱窟（塔庙），而且成为这个时期的基本窟形，五个庙也是如此。这是模仿印度支提的形制，加以民族化的窟建形式。和这个变化相适应的是北魏窟的基本结构为窟室前部作屋宇式的人字披间，模仿木构房屋枣出椽柱斗拱加彩绘，在前壁门道上方，还凿有通光的方形明窗，具有浓郁的生活气息和民族特徵。窟室后部中央保留一个从地面到窟顶的中心塔柱，柱身四面凿龛造像，柱身上部贴影塑。
　　壁画布局和以前十六国时期相似，大致是顶部画装饰图案藻井、平棋和椽间自由图案，四壁腰部即人们平视的最佳部位画佛像和主题故事画，其下画小身供养人行列，四壁上端绕窟一周画天宫伎乐，四壁下段画金刚力士，其余壁画密布千佛，组成一个庄严神圣的佛国世界。这时期的主题故事画可分为佛传故事、佛本生故事、因缘故事等。佛传故事宣扬释迦牟尼生平事迹，本生故事宣扬释迦前生善行，因缘故事宣扬与佛有关的度化事迹。北魏壁画仍以各种弧线圆圈勾勒出画像的颜面、躯体、手足，立体感强，肉体明暗晕染，白鼻梁、白眼眶，习称“小字脸”。
　　北魏时期的塑像，佛的两旁一般都有了胁侍菩萨，左右各一尊。古印度传来的以衣褶线纹流畅著称的犍陀罗艺术风格，在这时还很有影响。如第259窟北壁东龛坐佛，衣纹处理深浅适度，刀法灵活，疏密变化协调，纹路清晰优美。而有的魏塑，轻薄流畅已近“曹衣出水”风格。面塑有的浑厚含蓄，表情淡漠超脱，有的清矍瘦削，威严坚定，这除了受外来的影响，也有南朝士人崇尚秀骨清相的病态审美观的影响，反映着当时仍尊崇南朝为华夏文化正统所在而刻意模仿的风尚。而此时的飞天，身着露体长裾，拖摆裹足，已不同于北凉时代壁画中袒露上身和双足保存着印度天神特徵的飞天形像，显然是受到了褒衣博带式的内地服装的影响了。秀骨清相和褒衣博带是北魏末彩塑的新内容，是在孝昌中东阳王出任瓜州刺史后，从中原带入了中原文化，从而使敦煌石窟艺术更富有民族特点。
　　西魏时期的敦煌
　　535年，宇文泰毒杀孝武帝，另立文帝，史称西魏。自此敦煌在西魏政权辖下。
　　掌握西魏、北周、隋、初唐政权的宇文氏、扬氏、李氏，同出武川军镇，都是属于中下层军官出身。他们仰仗武力掌握了国家最高权力后，这些并非世族旧门的人，并不因袭旧制，反而有许多的革新，在思想意识上也不顽固守旧，富有少数民族开朗旷达的气质，一反南朝士人颓废夸诞的习气，自强不息，最终统一了北方。西魏北周是我们国家历史上一个兴旺发达时期的起点，其生气勃勃的景象，明显反映到敦煌艺术中，使得这一时期的壁画图案开始变得富丽多彩。　　
　　西魏时期开七窟，第247、249、285、286、288、432、461窟。第285窟壁画中新出现的五百强盗成佛，壁画形像地反映了当时的战争、刑罚、兵甲、服饰等方面情况，有丰富的社会内容，单檐歇山顶大殿，人字形的拱架，反映建筑特点，是西魏壁画的代表作。西魏壁画中的新题材，有第285窟的伏羲、女娲、雷公，第249窟的东王公、西王母，还有羽人，都是典型的神话传说人物。第249窟窟顶北披下部所绘的狩猎场面，表现了西北少数民族的游牧生活。第432窟的影塑飞天是现存北朝影塑的精品，主尊南侧的胁侍菩萨，塑造细腻，形容端丽，体型修长，突破了北魏以前人物粗短的格局，是西魏时期的代表作。佛、菩萨的右袒式袈裟换成了褒衣博带式服装。
　　西魏时期，敦煌加强了和内地的联系，中原的、南方的艺术风格和思想对敦煌产生了越来越明显的影响，南北交融着，敦煌石窟艺术正发生着很大变化。
　　北周时期的敦煌
　　宇文泰死后，他的第三子宇文觉废魏自立，建北周，时557年。北周一代加速西魏的发展，尤其是北周武帝，全力推进统一事业，虽然最后他壮志未酬，但已经打开了全国统一的局面。
　　北周时期对莫高窟的兴建最有影响力的人物是于义，他就是武周圣历碑中和东阳王并列的建平公。这个时期莫高窟的发展情况壁西魏有过之而无不及。莫高窟现存北周时期开的窟共有十五个：第250、290、291、294、296、297、298、299、301、428、430、438、439、440、442等窟。北周洞窟最大的是第428窟，面积达178.38平方米。
　　北周窟除了大之外，内容之丰富、描写之细腻也是明显的进步。这时由于译经数量渐多，经变故事画增加了，如微妙比丘尼变、福田经变、善事太子入海品、得眼林故事等，还有东王公、西王母等传统题材故事。这些在四至六世纪流行的佛经故事，适应晋末以来动乱社会的现实，北周处在这一时期走向终结，社会走向治理的过渡中，争乱尚在继续，所以这一类的故事，成为有吸引力的历史题材。
　　画塑中人物的衣着形像也继续变化着，除南朝的褒衣博带式外，窄袖小衫也出现了。壁画人物开始着“帔帛”。北周洞窟中的塑像增加了佛弟子，出现了迦叶和阿难像。佛弟子塑像的出现，使北周窟中有了一辅五身塑像的新组合。