青霉素

由于抗生素的全民式滥用，“超级病菌”来袭中国

黄小洁的相亲再次宣告失败。对方是一个军官，回复介绍人的理由是“她的牙齿不健康”。

这已经是黄小洁的第N次相亲失败了，并且依然是同一个失败原因。作为护士的黄小洁拥有清秀的相貌和苗条的身材；影响她相亲结果的，是她一口灰黑色的牙齿——典型的“四环素牙”。

黄小洁只是千千万万个因小时候过多使用四环素来治病而导致“四环素牙”的受害者之一。从上世纪60年代到80年代，四环素在中国一度被当成了“万金油”在使用。

然而，随后更多种类抗生素的全民式滥用，留下的就不再只是如同“四环素牙”一样的简单印记，而是催生了具有强耐药能力、医生对它几乎束手无策的“超级细菌”——今天，具有强耐药能力的金黄色葡萄球菌在医院内感染的分离率已高达60%以上；抗生素滥用的结果是我们不得不付出生命的代价。

如果从弗莱明1929年发表《论青霉菌培养物的抗菌作用》论文算起，抗生素与人类疾病的作战已历80年。然而，当第14个世界防治结核病日(3月24日)来临之际，我们却得到了这样一组数据:目前全世界每年新增将近1000万个结核病病例，每年约有300万人死于结核病；单在中国，目前就有活动性肺结核病人450万。

曾经因为抗生素的杀菌威力而一度近乎绝迹的结核病卷土重来。更要命的是，今天的结核病病菌多数是具有强耐药能力的所谓“超级细菌”，我们仿佛又回到了无抗生素时代。

导致这一结果，我们每一个人都有责任——正是因为我们每一个人对抗生素的滥用，促使细菌进化至耐药；同时，曾经遥远的“超级细菌”现在已经与我们每一个人都极度接近。

2009年世界防治结核病日的宣传口号仍为“我来控制结核病”。作为一个普通人，我们针对这一主题切实的做法就是:从现在开始，珍惜仅存的抗生素资源，停止对抗生素的滥用。

抗生素的中国式滥用

中国抗生素滥用的根本原因，是制度缺陷、监管不力。按照目前的态势发展，“新的‘超级细菌’还会陆续出现，10～20年内，现在所有的抗生素对它们都将失去效力”

本刊记者/蔡如鹏 严冬雪 文/李赫然

2009年春节后不久，北京协和医院感染内科的主任医师刘正印碰到了一个棘手的病人。

患者是重症监护病房一名年仅21岁的女孩，刚刚接受了肺移植，但医生就在她的胸水和痰液中发现了高度耐药的鲍曼不动杆菌。

“它能抵抗我们手头的几乎所有抗生素。”刘正印对《中国新闻周刊》说，这种微生物仅对一种名叫多粘菌素的药物敏感。多粘菌素是一种很老的抗生素，“但由于对肾脏有严重的损伤，早已退出市场”。

事实上，即使能找到多粘菌素，刘正印也不敢用，因为病人恰巧患有肾功能衰竭。“拿到化验报告后，我边看边问自己，还有什么办法能对付这种‘超级细菌’呢？”这位传染病专家回忆说。

所谓“超级细菌”，是指那些几乎对所有抗生素都有抵抗能力的细菌，它们的出现恰恰是因为抗生素的使用。

刘正印说，这名携带“超级细菌”的患者，在13岁时就被诊断出肺部囊性纤维化——这是一种极易受到细菌感染的疾病。因此，在过去的8年，“她一直在反反复复地使用各种抗生素”。大量的抗生素虽然杀死了无数试图侵蚀女孩的细菌，但也“锤炼”出了不再害怕它们的“超级细菌”。

“超级细菌”的诞生

这已不是刘正印第一次遇到“超级细菌”了。

他告诉《中国新闻周刊》，如今“超级细菌”的名单越来越长，包括产超广谱酶大肠埃希菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核杆菌。其中，最著名的一种是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(简称MRSA)。

金黄色葡萄球菌是一种常见的病菌，可引起皮肤、肺部、血液、关节感染。当年，弗莱明偶然发现青霉素时，用来对付的正是这种病菌。

在抗生素发现之前，金黄色葡萄球菌是医院的主要杀手之一，医生拿它根本没有办法。青霉素的问世，使它的猖獗有所收敛。但随着青霉素的广泛使用，某些金黄色葡萄球菌开始出现了抵抗力，能产生青霉素酶，破坏青霉素。

为了对付耐药的金黄色葡萄球菌，科学家又研制出一种半合成青霉素，即甲氧西林。1959年应用于临床后，取得了很好的疗效。然而，道高一尺魔高一丈，仅仅时隔两年，在英国又出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌——MRSA。

MRSA对许多抗生素都有耐药性，进化出来后，以惊人的速度在世界范围内蔓延。据估计，每年大约有数十万人因此而住院治疗。

中国尽管到了20世纪70年代才发现MRSA，但这种“超级细菌”蔓延的速度却十分惊人。1978年，医务人员在上海抽检了200株金黄色葡萄球菌，分离出的MRSA还不到5%。“而现在，MRSA在医院内感染的分离率已高达60%以上。”北京大学临床药理研究所肖永红教授告诉《中国新闻周刊》。他刚刚完成了一份针对中国抗生素滥用问题的研究报告。这意味着，在医院的病人体内，有超过六成的金黄色葡萄球菌，是难以杀灭的MRSA。

与MRSA同样具有强耐药性的泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌，则对所有已知的抗生素耐药，它们被称为“超级细菌”。

2006年10月，肖永红承担了中国科学技术协会的重大政策性研究课题“抗生素滥用的公共安全问题研究”。课题组对北京、湖北、四川、山东、宁夏五省市区的调查显示，目前国际医学界公认的“超级细菌”在中国已十分普遍，它们已经成为医院内感染的重要病原菌。

事实上，医院正是“超级细菌”产生的温床。美国传染病学会前主席罗伯特·莫勒林说，MRSA最早就出现在重症监护病房中。10年以前，有关它的所有病例，都发生在医院或者疗养院里。

“它们之所以在医院里流行，是因为那里使用抗生素频率与强度最大。”肖永红说。他们调查发现，在中国住院患者中，抗生素的使用率达到70%，外科患者更是几乎人人使用，比例高达97%。

“由于缺乏相关知识，人们常认为抗生素就是退烧药、消炎药。能用高档的就不用低档的，能合用几种抗生素就不单用一种，能静脉滴注就不口服。这些做法无不助推了‘超级细菌’的肆虐。”卫生部抗菌药物临床应用监测中心顾问专家、来自复旦大学附属华山医院抗生素研究所的张永信教授惋惜地说。

与此同时，不论是医生还是患者都乐意使用新型、广谱抗生素，而这些本来是应该用于严重感染、挽救患者生命的。肖永红说，医院使用最多的10种抗生素中，超过一半都是新型抗生素。

耐药性越强，意味着感染率和死亡率越高。肖永红等专家调查发现，在住院的感染病患者中，耐药菌感染的病死率(11.7%)比普通感染的病死率(5.4%)高出一倍多。也就是说，如果你感染上耐药菌，病死的几率就增大了一倍。

据此推算，2005年全国因抗生素耐药细菌感染导致数十万人死亡。

抗生素无处不在

抗生素，中国人习惯叫“消炎药”，作为家庭的最常备药，人们只要有点儿头痛发热，都会习惯性地吃上几片。

肖永红等人调查推算，中国每年生产抗生素原料大约21万吨，除去原料出口(约3万吨)外，其余18万吨在国内使用(包括医疗与农业使用)，人均年消费量在138克左右——这一数字是美国人的10倍。

“可以说，当今几乎没有一个人一辈子未曾用过抗菌药。”张永信教授这样介绍抗菌药物。以拥有1600万人口的上海市为例，近五年的抽查发现，40多家样本医院使用的各类药物中，抗菌药物的费用高居首位，年消耗5亿～9亿，约占全部药品费用的1/3。

在所有药品里，消费前十位中，抗生素占去半壁江山，如头孢拉定、头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星等。

“由这些数据可见，抗菌药是何等常用。感染虽然仍在威胁着我们的健康与生命，但毕竟已不是国人死亡的首要病因，其药费却仍占首位，那就难以解释了。”张永信说，对于当今抗菌药物，尤其是抗生素，人们需要有正确的认识。

据1995～2007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性占全部疾病的18%～21%。也就是说，真正需要使用抗生素的病人数不到20%，80%以上属于滥用抗生素。

在肖永红看来，中国是世界上抗生素滥用最严重的国家。由于抗生素滥用，在中国，细菌整体的耐药率，要远远高于欧美国家，大约在45%左右。

上海市长宁区中心医院妇产科主任左绪磊告诉《中国新闻周刊》，因为分娩感染，妇产科长期以来都是抗生素滥用重灾区。根据他们科室多年来的监测显示:目前青霉素的耐药性几乎达到100%，在这种情况下还使用抗生素，除了浪费钱财，并无其他意义。因此，在长宁区中心医院妇产科，左绪磊对科室医生们的抗生素使用有着严格的控制。

与此同时，抗生素在养殖业中的应用突飞猛进。“在中国，每年有一半的抗生素用于养殖业。”肖永红说。然而，这些药物并非用于治疗生病的动物，而是用于预防动物生病。因为目前大规模集约化饲养，很容易爆发各种疾病。

另外，在饲料中添加抗生素，可以促进动物生长，这已是养殖业内通行的做法。有一种理论说抗生素杀死了肠内细菌，减少了它们对能量的需求，使得动物能够获得更多的食物，因此长得更快。

但这样做的后果是，在农场周围的空气和土壤中、地表水和地下水中、零售的肉和禽类中，甚至是野生动物体内到处都充斥着抗生素。这些抗生素可以通过各种途径，在人体内蓄积。它不仅会导致器官发生病变，而且能把人体变成了一个培养“超级细菌”的小环境。刘正印告诉《中国新闻周刊》，现在有许多携带“超级细菌”的患者，既没有传染病史，也没有住过医院，病因十分蹊跷，“这很可能与环境有关”。

政策:有制定，无执行

抗生素滥用问题在中国很早就引起了科学家和政府的注意。

卫生部合理用药专家委员会副主任委员吴永佩对《中国新闻周刊》回忆说，在2001年，他就受卫生部委托，开始参与编写《抗菌药物临床应用指导原则》。这一原则于2004年颁布实施，并首次在中国国内建立系统的“细菌耐药监测网络”。张永信也参与了这一条文的制定，他告诉《中国新闻周刊》，在这份《指导原则》中，全面系统地把中国细菌状况、抗菌药物情况、合理用药原则(比如什么情况要口服，什么情况要注射，什么情况要静脉给药，什么情况下要多药联合)都规定清楚，目的就是规范医生用药。

“但由于执行力度不够，问题依然很严峻。”吴永佩说。

2003年6月，SARS席卷中国期间，哈尔滨医科大学校长杨宝峰发表论文《滥用抗生素的危害与“非典”发生的启示》，文中指出:在举国上下抗击SARS的战斗中，更应充分认识到滥用抗生素带来的危害，更应加强抗生素使用管理，防止广大人民群众和医务人员为防治SARS而滥用抗生素，在短时间内出现耐药微生物的急剧增加，再次引发新的问题。

其后，新华社记者据此论文写成“内参”，被国家有关领导人阅读后作出重要批示。以致SARS期间，关于如何在中国实现抗生素科学使用的具体建议，被下发到各省有关部门。

令人惋惜的是，这并未阻止抗生素类药物在SARS期间的大量使用。在90多家医药类上市公司里，1/3的上市公司牵扯到SARS药品的生产，其中真正获益的主力即为生产抗生素的企业。华北制药、鲁抗医药、华北制药、白云山等医药公司，其一线的销售业绩和该公司的股市表现一样全面飘红。

而丽珠集团在2003年公布的一季度报表显示:该公司主营业务利润比去年同期增长0.8亿元，主要原因是罗红霉素、抗病毒颗粒等抗生素原料药销售收入增长所致。而事实上，用于杀灭细菌、立克次氏体等微生物的抗生素，并不能对SARS病毒产生抑制作用。

2009年1月9日，吴永佩在“全国基层医疗机构抗菌药物临床合理应用培训计划”的启动仪式上说，“不合理用药最重要的原因之一，是医师用药知识的不足”。这个由卫生部开展的计划将对3万～4.5万名基层医务人员进行培训，以改善中国医疗机构抗生素滥用的现状。

60年来，中国的药品种类从400多种猛增到7000种左右，不少医生对一些抗生素使用的基本原则还都没了解，特别是在基层。

然而，有些医生过度使用抗生素并不因为是知识欠缺，而是由于各种压力。肖永红说，中国的医院50%左右的收入来自于药品，而抗生素占所有药品收入的25%左右。多开抗生素，就意味着广开财路。与此同时，老百姓把它看成“万能药”，他们甚至会主动要求医生多开一些，大部分医生都会满足患者的要求。

肖永红认为，中国抗生素滥用的根本原因，是制度缺陷、监管不力。

拉锯战进入关键时刻

在抗生素的黄金时期——20世纪60到80年代，随着越来越多抗生素的发现与使用，面对细菌，人类似乎一下子拥有了大批武器。遇到很多葡萄球菌感染病例，医生们大都不假思索地注射青霉素，效果显著。

但人们也很快发现，事情在悄悄起变化。以青霉素作为案例来说，它刚投入使用的时候，一天用100、200个单位就很有效了，后来使用剂量明显上升，再后来，即使剂量上升药效也很差。到了今天，即使是治疗普通的呼吸道炎症，一袋注射用生理盐水(250ml)中需加入青霉素剂量为1000万个单位——用量上升了数十万倍。

“不是青霉素不好了，是敌人变得越来越狡猾、强大了。”张永信说，一些青霉素产生的酶可以耐药，科学家们就研发一种酶抑制剂，使青霉素的作用继续得以发挥。这一做法，相当于清扫阻挡青霉素生效的障碍，后来这种方法被广泛应用，作用又慢慢下降。

“情况非常严重。在人跟细菌的斗争当中，抗生素产生之后，开始的那些年都是我们领先的；但是拉锯战拉到现在，人和它的距离越来越短了。”张永信说，尽管如此，今天人类仍然走在细菌的前头。“然而，五六十年代我们是远远地、大步地走在细菌前头。那时候只有几种抗菌药，但在临床做医生却潇洒得很——因为就这几种药，疗效都很好。而现在有这么多的药，就是效果不灵。”

研究抗生素的科学家还在绞尽脑汁，但要考虑到如果有一天，所有抗生素都对那些细菌产生不了作用怎么办？张永信说，不仅是医生、药师，所有的老百姓都应看到这样的局面。“大家都要珍惜现有临床中有效的抗菌药物，每一个地球上的人都要非常爱惜地使用它，该用的时候才用，该用多少用多少。”

在肖永红看来，抗生素和石油、煤炭一样，也是一种不可再生的自然资源。“新的‘超级细菌’还会陆续出现，或许10年～20年内，现在所有的抗生素对它们都将失去效力。”他的结论让人不寒而栗。

抗生素如何催生超级细菌

从长远来看，MRSA这类“超级病菌”将会在全世界流行，并对越来越多的抗生素产生抗药性。“超级细菌”的产生，究竟是因为抗生素刺激细菌产生变异，从而具有了抗药性呢，还是本来就存在着少数变异菌株，而抗生素只不过进行了筛选，使得有耐药性的突变株生存下来，占了优势？

也就是说，耐药性的产生，究竟是因为用进废退，还是自然选择？微生物学家已经用实验证明:细菌在接触抗菌药物之前，就已存在具有耐药性的突变株。而抗生素等抗菌药物的使用，实际上是对细菌进行了一次自然选择，在绝大多数普通细菌被杀死后，原先并不占数量优势的、具有耐药性的“超级细菌”存留下来开始大量繁衍，并占据主导地位，使得抗生素使用剂量越来越大，失效的抗生素也越来越多。

因为“超级细菌”的先天存在，细菌的耐药性是不可避免的。然而，这并不意味着人类对此不可控制。近年来，越来越多的微生物学家、医学家开始呼吁:阻止“超级病菌”流行的重要手段，便是立即停止滥用抗生素。

袁钟:思维习惯导致中国式滥用

缺乏科学思维方法、过分的实用主义以及追求速效的心理导致中国老百姓“自愿”滥用抗生素

本刊记者/方玄昌(整理)

全世界都存在抗生素滥用的问题。但与欧美国家相比，中国的情形可能更加严重。在经济因素、社会因素之外，我们还可以从文化的角度、从中国人的思维习惯方面找到中国人滥用抗生素甚于他国的原因。

中国人缺乏科学观，这是下面一切问题的根源所在。科学需要高度理性，而中国却是一方极为感性的土壤；加上科学没有诞生在东方，结果，中国人对它产生了一种抵触、敬畏和迷信同时存在的矛盾心理。一方面，人们看到了科学的力量；而另一方面，科学的力量是有限的，但中国人从来更愿意去迷信那些“全能”的事物。

在见证到科学的强大力量之后，他们不自觉地就把科学给神化了，把它看成是无所不能的。对药本身就存在的一种崇敬、迷信，导致中国人自古就在寻找能够包治百病的“灵丹妙药”。而类似于抗生素一样见效快的药物，则自然很容易地被当成万能的药物来使用。

中国人过分讲究实用主义。19世纪末，基督文化很难进入中国，但基督医学却很容易就进来——人们看到了它的快速有效。恐怕在中国人眼中，最能体现现代医学(俗称“西医”)特性的，就是手术和抗生素，它们都有效果明显、见效快的优势。这种“打倒土豪就能分到田地”“求用大于求真”的心理一直保持到现在，导致人们只管眼前效果，至于使用抗生素之后可能出现的问题，他们不会太多去考虑。

“眼见为实”的思维习惯有时会欺骗你。一个街头卖艺的人，都会先表演一下他的“绝技”，让人们见证了他的本领，然后就能把他的膏药、跌打药卖出去——其实，他的“绝技”和跌打药的用途之间并无必然关系。同样，人们看到了抗生素在对付一些感染性疾病时所显示出的威力，于是就把它泛化，用它来对付一切疾病。

追求“立竿见影”的倾向有时是不明智的。在中国，一个病人去找医生，医生如果告诉他“这种治疗三个月以后才会产生效果”，病人恐怕不会再愿意来找这个医生了。所以一些本来应该让它慢慢好起来的病，医生也会想方设法去找那些见效快的药物或者疗法。一些疾病本来根本不需要吃药，在美国和欧洲，很多疾病是只有诊断没有治疗、任其自愈的；但在中国，一个医生不给开药，病人反而接受不了——这就是讲究“立竿见影”“吹糠见米”带来的问题。而抗生素恰好具有这样的优点:效果来得快而明显。在这样的情况下，人们很容易忽略它的不足，进而导致滥用。

(袁钟，协和医科大学出版社社长、中国医学科学院院长助理，研究方向为医学哲学、医学史)

抗生素80年

人类寿命的增加，约有10岁得益于抗生素的广泛使用；今天抗生素的开发已近枯竭，而已经严重依赖于抗生素的人类，比任何时候都更迫切地需要新型抗生素

本刊特约撰稿/张功耀

本刊记者/蔡如鹏

1941年2月，伦敦拉德克利夫医院。48岁的警察艾伯特·亚历山大因伤口化脓感染，正濒临死亡边缘。

亚历山大是因为刮脸不慎划破皮肤，引发细菌感染的。在那个年代，由于缺乏特效药，感染就意味着死亡。尽管医院使用了当时最好的抗菌药——磺胺，但亚历山大的病情仍不断恶化。无奈之下，医生摘除了他的一个眼球引流脓肿，希望能控制病情，结果反而是肺部也开始出现感染。

看着病菌一步一步吞噬亚历山大的肌体，无计可施的医生决定，用牛津大学病理学系刚刚送来的一种仍在实验中的药物试一试。这是一种看上去有点像玉米淀粉的黄色粉末，溶解后，每隔3小时给感染者注射一次。

几次注射后，奇迹出现了——亚历山大的炎症开始减退，体温也恢复了正常，他甚至可以坐起来进食。

但一茶匙的药很快就用完了，亚历山大的病情再次恶化。由于仍处于实验阶段，牛津大学也没有更多的药物。为了能继续治疗，医生甚至把亚历山大的尿液收集起来，从中提取残留的药物，以挽救他的生命。

亚历山大终究没有逃脱病菌的魔爪，不久就离开了人世。但这种神奇的黄色粉末却给医生们留下了深刻的印象——它是一种杀灭细菌的强有力的武器。

这种新药就是青霉素。

艰难的无抗生素时代

远在公元前1550年的古埃及，就有医生用猪油调蜂蜜来敷贴，然后用麻布包扎因外伤感染而发炎红肿的暑疖、疔疮和无名肿毒。最近，有人对古埃及人发明的这个方法进行了药理学考据，证实了它的有效性和安全性。其机理来自两个方面。一是蜂蜜具有困住细菌并从细菌身体中吸收水分，最后导致细菌因干渴而死的作用；二是蜂蜜中含有一种抑菌霉，具有抑制细菌繁殖甚至消灭细菌的功能。但是，古埃及人只是这么做，并不知道这么做的医学意义在于抑菌。

得出许多疾病是由于微生物感染而引起的这个认识，是微生物学的奠基人巴斯德的功劳。可以感染人体引起人类疾病的微生物有五类:细菌(如大肠杆菌)、病毒(如冠状病毒)、真菌(如扁平苔藓)、原生生物(如疟原虫)、蠕虫(沙虫)。其中，能够被抗生素有效杀灭的是细菌。

著名的美国科学史家乔治·萨顿在他的《科学史导论》中发表评论说:“战争是外科之母。”战争需要外科，可是外科的安全又由什么来保证呢？

19世纪60年代，一位名叫辛普森的外科及妇产科医生发出感慨说:“躺在任何一家医院手术台上的病人，都要比滑铁卢战场上的士兵具有更多的死亡机会。”中国古代典籍《汉书·外戚传》有“妇人免乳大故，十死一生”的说法。到了公元5世纪，还有描述妇女生产时“下地坐草，法如就死也”(陈延之《小品方》)的恐怖记载。可见，当时，因为外科手术和生产而引起的死亡率是何等的高。

值得指出的是，因为外科和生产而引起的死亡，都是在外科手术或生产之后发生的。在19世纪60年代，外科手术之后的死亡率在40%～60%之间。可见，外科要成功、妇女生产孩子以后还要平安，须待医学科学取得新的进步。

1867年英格兰外科医生李斯特首创石炭酸(化学名为“苯酚”)消毒法，改变了手术前景，使原来手术后感染的死亡率由60%下降到了15%。如果先在妇女生产的房间喷洒石炭酸，也可以大大提高妇女生产以后的存活率。

但是，石炭酸消毒法有一个缺点，它只能进行表面消毒，不能进行体内深层次的“杀毒”(灭菌)。梅毒感染曾经是一种流行性的性病，对于这种深层次的细菌感染，用石炭酸进行表面消毒是无效的。巴斯德学说指出的细菌感染，绝大部分属于细菌进入人体深层次以后出现的感染。

伟大的发明

如何才能在人体内杀灭这些细菌，同时又做到对人体无害呢？

1910年，德国医生埃尔利希在经历605个化合物配方实验的失败以后，在第606个配方实验中取得了成功，它就是现在还在用的阿斯凡纳明，代号“埃尔利希606”。它既能杀死侵入人体内的梅毒细菌，又不伤害宿主。这个药物的问世，开创了化学药物疗法的新纪元。1940年，埃尔利希的这个伟大发明被搬上银幕，片名叫“埃尔利希医生的魔弹”。以后的抗生素(不属于化学药物疗法)都是按照“埃尔利希魔弹”已经达到的安全性目标来开发的。

1932年，德国化学工业巨头克拉尔合成了一种鲜艳的橙色染料。同年，细菌学家兼药物学家多马克尝试着用这种染料来杀灭链球菌，首先在老鼠身上实验成功，同样能够满足“埃尔利希魔弹”那样的要求。就在这个时候，多马克6岁的女儿被刺绣针扎了一下，发生了链球菌感染并扩散到了淋巴结，引起了严重的败血症。当时的医生主张截肢，甚至说，即使截肢也不能保证保全性命。多马克冒险给女儿注射了这种药，取得了成功。这就是可以使生产妇女免受产褥期败血症威胁的百浪多息。它的问世，标志着抗生素时代的开始。多马克因此获得了1939年的诺贝尔奖。

接下来最著名的就是青霉素。它开始于英国科学家弗莱明在1922年的一个伟大发现。在这一年，弗莱明从人体鼻腔分泌物中观察到一种酶，即“溶菌酶”，具有抵抗微生物的能力。一种微生物能够抑制另一种微生物生长的这种现象，微生物学中就叫做“抗生现象”。6年以后的1928年，弗莱明又发现一种抗生现象，那就是青霉素的抗生作用。次年，他发表了题为《论青霉菌培养物的抗菌作用》的论文，这一年被视为“抗生素元年”。

但是，青霉素极不稳定，提纯很困难。直到1941年，一个受希特勒排挤的犹太裔德国人钱恩(这位科学家与爱因斯坦有着相似的命运，居然连长相也与爱因斯坦相似)，逃离德国到了英国，与来自澳大利亚、在牛津大学做访问学者的弗洛里合作，成功分离出了青霉素。可是，虽然分离成功，英国却没有能力支持生产这种药品。

1944年，在美国洛克菲勒基金会提供5000美元的资助下，青霉素终于首次在美国生产出来了。很快，它被投入第二次世界大战的战地救护，拯救了许多濒临死亡的盟军将士的生命。就连患了肺炎的英国首相丘吉尔，也是靠它才得以恢复健康。

青霉素的成功轰动了全世界，人们把它同原子弹、雷达并列为二次大战中的三大发明。不同的是，原子弹和雷达是用于战争，而青霉素则是用于挽救生命。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩，因发明青霉素而共同分获了诺贝尔医学或生理学奖。

“淘菌时代”

青霉素进入临床后，虽然治愈了多种细菌性传染病，但对结核病却束手无策。

在20世纪40年代以前，结核病被称为“白死病”。人们把它与中世纪的“黑死病”(鼠疫)相提并论，因为在19世纪的欧洲，它是引起死亡最多的一种疾病。在很多文学作品中，结核病患者苍白的脸色和带血的手绢，甚至成为那个时期人物的典型特征。

青霉素成功后，人们迫切地期待能再找到一种同样强大的抗菌药，帮助人类战胜结核病。完成这一使命的是土壤微生物学家瓦瑟曼。

瓦瑟曼出生于乌克兰，1913年移民到美国，在加利福尼亚大学获得生物化学博士。他对土壤中一类叫放线菌的微生物非常感兴趣。

放线菌产生抗生素的能力很强，据说1932年瓦瑟曼就曾观察到这一现象，但他当时并没有在意。直到1939年，瓦瑟曼注意到医学界正大力寻找各种抗菌药，才改变研究方向，集中力量从放线菌中探索杀灭细菌的物质。

瓦瑟曼抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。

从1939年到1943年，瓦瑟曼从土壤中共分离出1万株放线菌，发现其中有10株能够产生对病原细菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放线菌毒性太大而无法应用于临床。

转机出现在1943年。这一年，瓦瑟曼终于分离出一株灰色的放线菌，它产生的抗生素不仅能杀死结核杆菌，对人体也没有毒性。瓦瑟曼把这种抗生素命名为链霉素，并发表了研究报告。

这一发现，很快就被默克公司获悉了。在这家美国最大的制药企业支持下，1947年初链霉素就投入了市场。

链霉素虽然不是第一个问世的抗生素，但引起的轰动一点不亚于青霉素——因为它征服的是“白死病”。 链霉素的发明使得美国1904年以前10万肺结核患者死亡188人的比率下降到1953年每10万患者死亡4人。1952年，瓦克斯曼因发明链霉素而获得诺贝尔医学或生理学奖。

瓦瑟曼的成功不仅挽救了许多结核病患者的生命，更重要的是，为其他科学家指明了寻找抗生素的方向——土壤放线菌。迄今为止，大多数临床应用的抗生素都来源于这类微生物。

此后，开发抗菌药的微生物学家纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中“淘金”——采集样本、筛选菌种，揭开了大规模筛选抗生素的时代。

金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、卡那霉素(1958)等都是在这期间发现的。这一时期，抗生素研究也进入了有目的、有计划、系统化的阶段，还建立了大规模的抗菌素制药工业。

从1910年埃尔利希发明阿斯凡纳明算起，到2005年，抗生素家族成员已经增加到133个，它们都为人类征服疾病做出了巨大的贡献。统计资料显示，今天人类的寿命较上世纪初增加了近20岁之多，其中约有10岁得益于抗生素的广泛使用。

抗生素枯竭？

进入20世纪60年代后，人们从自然界中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。1958年，希恩合成了6-氨基青霉烷酸，开辟了生产半合成青霉素的道路。

20世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。但从上世纪80年代开始，每年新上市的抗生素逐年递减。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。进入新世纪后，这一趋势变得更加明显。2003年全球仅一个新产品——达托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成这种局面的一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里，科学家已经发现了20多类抗生素，几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。

另一个原因则是，新抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的步伐，导致研制的利润大不如前，制药公司缺乏热情。在最初上市的20年，青霉素的疗效无与伦比，给当时的制药公司带来了大量的利润。但今天一种新型抗生素问世，甚至不到几个月，就会出现耐药细菌。

2000年，辉瑞公司的利奈唑烷获准上市，曾在医学界引起轰动。因为它是世界第一个人工合成的恶唑烷酮类抗生素，被寄予厚望。但仅仅不到1年，就出现了肠球菌对利奈唑烷耐药的报道，迫使人们不得不寻找新的抗生素来替代其进行治疗，而一个新抗生素从研发到上市至少需10年，投资10亿美元左右。

如今，一些大型制药公司纷纷把研发重点，转向利润更丰厚的抗癌药物和艾滋病药物上，并不热衷开发新型抗生素——与此同时，已经严重依赖于抗生素的人类，现在比任何时候都更迫切地需要新型抗生素。

非议

根据美国疾病控制中心提供的数据，美国国内2008年发生的因使用抗生素而送往急救的人数达142505人，占美国全国全部急救人数的19%。其中，78%属于抗生素过敏。但是，没有报道因使用抗生素而死亡的病例。

据印度新德里的MeDiCaLGeeK公司主办的《V版》网2008年8月发表的英文稿《认识抗生素的副作用》，印度也有超过7%的患者因药物反应需要急救。其中，16%属于使用抗生素引起的药物反应。这个数字比美国低，但情形依然是严重的。根据印度的报道，抗生素引起的药物反应主要有五个方面的表现:过敏、心律失常、内分泌紊乱、药物干扰和皮肤出现红疹。其反应类型可以分为四种:一是直接的过敏反应；二是细胞毒素反应；三是迟滞机体免疫反应；四是间接细胞反应。

美国的劳伦斯·威尔森医生2008年10月发表网络文章为抗生素列举了10大“罪状”:

1。增加患癌症的风险。

2。过敏反应。

3。解构肠内有益菌丛，破坏肠内“生态”。

4。增加微生物的耐药性。

5。迟滞免疫功能。

6。假丝酵母菌(如念珠菌)过分增多并引起对肠子更有害的感染。

7。引起慢性疲劳综合症。

8。由于抗生素虽然没有直接伤害人体，但它解构了体内的有益细菌，降低了肠胃功能，妨碍了矿物质的吸收，而使患者沦为营养不良。

9。疗效虚假。有些疾病不使用抗生素也能好。

10。成本太高。

劳伦斯·威尔森并不否认抗生素在治病救人中的独特作用和崇高地位。抗生素之所以出现那么多的问题，比率又那么大，悉归于抗生素的滥用。劳伦斯·威尔森引述2000年前后的一个抽样统计数据说，全美每周产科医生和妇科医生开出的含抗生素的处方2645000个，内科医生每周开出含抗生素的药方1416000。仅此两类医生每年开出的含抗生素药方就高达211172000个。拿这个数字去除每年因使用抗生素而需要急救的总人次数，则使用抗生素出现需要急救的概率是0.67‰。这个比率并不高。很明显，问题出在滥用。如果降低抗生素的使用率，因滥用抗生素而需要急救的人次数就要大大降低。

“超越”抗生素

1994年，美国两位营养医学医生Keith Sehnert和Lendon Smith出版了一本著作“Beyond Antibiotics: 50 (Or So) Ways to Boost Immunity and Avoid Antibiotics”，在全世界引起了相当大的反响。中国台湾的原水文化出版社出版了它的中文版。译作者把正标题翻译成“破解抗生素迷思”，副标题翻译成了“50个不用抗生素的免疫力提升法”。这个翻译容易给人一个错误印象，似乎人们此前在用抗生素提升免疫力。其实，原书名的“提升免疫力”和“避免使用抗生素”是各自独立的。

这本书是针对滥用抗生素而写的。作者建议通过一些营养医学手段来替代抗生素的治病作用。对于作者的这个设想(仅仅是设想)，医学界存在不同的看法。反对的评论认为，滥用抗生素与人体免疫力下降的关系并不明显，试图通过营养医学途径来重新提升人体免疫力，这个想法的前提并不充分。况且，没有证据可以证明营养医学方法可以杀灭那些导致人类疾病的细菌。赞成的评论认为，许多现代医学使用抗生素的场合，使用传统的营养医学方法也能解决问题。这种评论明显缺乏足够的科学依据，来证明医学营养学方法的确可以征服病菌。

不过，不管赞成还是反对，我们应该“超越抗生素”，这是得到医学界广泛认同的一个提法。

那么，如何才能超越抗生素呢？

首先是新方法的探索。抗生素被滥用导致的危害已经有目共睹，它如今来到了一个被新方法超越的前夜。到目前为止，试图通过建立杀菌的新方法来替换抗生素的思路有三个:噬菌体杀菌法、细菌素杀菌法和益生菌方法。

其次是减少对抗生素的依赖。现代人免疫力下降的责任不能简单地归结为滥用抗生素。环境状况、生活节奏、生活习惯，都有可能影响了人们的免疫力。因此，改善人居环境，调整生活节奏，培养良好的生活习惯，尤其是饮食习惯，加强身体锻炼，都是超越抗生素的好方法。

第三是通过营养医学方法，提升自身的免疫力。Keith Sehnert和Lendon Smith出版的著作中共介绍了50种方法，都可以参考。对于普通人来说，合理膳食、适量运动、心理调适以及戒烟限酒是普遍被建议的做法。

当然，在新的杀菌方法发明之前，抗生素依然是能够拯救感染者生命的、可被安全使用的重要药物。

(本文作者张功耀为中南大学科学技术与社会发展研究所医学史教授。感谢张大庆和肖永红对本文的帮助)

三种替换抗生素的新方法

。噬菌体杀菌法

噬菌体是一种比细菌结构更简单的病毒，它以吞噬细菌作为自己生存和繁衍的物质基础。而且，正如抗生素具有选择性杀伤细菌一样，噬菌体也具备这样的选择性。如果我们可以找到一些噬菌体，它对人体无害，但又能吞噬那些感染人体的细菌，这种噬菌体就是比抗生素更好的抗菌药。

。细菌素杀菌法

细菌素是细菌分泌出来的类蛋白毒素，它可以杀死那些与之相似或同一家族的细菌。而且，不同的细菌素具有不同的潜在医疗价值。已经有比较看好的前景表明，这是最可能率先超越抗生素的方法。

值得指出的一点是，在植物体内，这种细菌素杀毒法还可以通过基因方法进行移植，使得被移植的植物，天然地具有杀菌能力。如果这样的基因工程也能在人体中实现的话，其提升人类免疫力的能力就是营养医学方法望尘莫及的了。

。益生菌方法

这种方法的思路是利用一些益生菌，如，俄国细菌学家梅切尼可夫发现的乳酸菌，植入人体，并在人体中自己建立起与其他细菌共生、竞争、禁止殖民占领的关系，这种益生菌可能能够自己生成一些抗生素或细菌素，以阻止有害细菌对人体的伤害。

一个研究所的坚持

中国人对抗生素的使用过分积极，但对研发则投入不足——四川抗生素工业研究所面临的窘境，正是整个抗生素工业研发领域的缩影

本刊记者/严冬雪 文/李赫然

一场角逐正在进行——一方是抗药性越来越强的病菌，另一方则是抗菌素工业研究者。

“全国的抗生素研发大部分源自国家级研究所里，我们上世纪50年代从苏联搭了班子、1965年从上海内迁到成都。”接受《中国新闻周刊》采访时，四川抗菌素工业研究所(下称“川抗”)所长易八贤说。

这家拥有400多名员工的机构改制前直属于国家食品药品监督管理局。在近50年的历史中，开发出挽救了众多人生命的利福喷丁、庆大霉素(为了庆祝中共“九大”得名)、正定霉素(在河北省正定县找到的菌种)，以及丁胺卡那霉素、头孢氨噻肟、环孢菌素和万乃洛韦等在内的70多个重要医药品种。1990年前，有影响的抗生素大都出自川抗。

“它也是国内唯一‘坚持’下来的抗生素工业研究所。”易八贤说。

之所以用“坚持”，是因为超级细菌的飞速出现，使得研发机构越发难以招架。在抗生素研究领域，一二十年的累计投入是无法计算的。其中大部分都是国家投入，纳入每年的财政预算。对川抗而言，每年至少有一千万资金、三四百人力投入，一种新药的周期最少也得十几年。与此对应的是，由于抗生素的中国式滥用使得一种耐药菌的产生，只需要一两年，甚至几个月。

另一点值得关注的是，对于国内而言，抗生素生产面临着“短平快”的低水平仿制窘境。易八贤告诉记者，药监局将抗生素列为高危品种，因为在仿制中，各厂家都追求快速收益，在技术和深度上面，工业的基础没做扎实。

与研制抗生素的十几年投入相比，仿制药品的时间周期短，最多三年。“但是仿制药品就像做出一个低档轿车，能达到人家奔驰的性能吗？”易八贤这样比喻，“现状上，国内抗生素的现状就像我们的环境一样——脏、乱、差，水平参差不齐，价格体系也很乱。新的产品要价就高，为了赚钱。”

由于这一追求“短平快”现状，中国的抗生素工业产品与印度都差距甚远。“我们只能做粗原料出口给人家，然后由印度制成药品。”易八贤说。目前，中国出口的抗生素都是以原料出口的，不是医药品出口的。

业内认为:造成这一现状的原因，主要由于国家医药规划的改变。20世纪90年代之前，国内抗生素紧缺，国家集中了有限的资源来搞抗生素研究，取得了重大的进展。近年则对抗生素的投入非常少。战略上，国家医药到2020年中长期发展规划里，都没有将抗生素研究作为重点。

易八贤对此规划也很理解，“这些药从经济上肯定是不合算的，但是我们(国属机构)不做这些事情谁做呢？”因此，唯有“坚持”。

作为中国最大的抗生素菌种保藏地点，川抗担负着保管几十万种菌种的任务，新药的研究也一直没有停。由于耐药菌的飞速出现，在收益缓慢甚至零收益的紧逼下，川抗这样一棵国内的独苗苗，面临着无以为继的困境。

“我们现在就是没钱。”易八贤说。川抗的菌种库里，菌种都已采集完毕，但是没有资金供人筛选。研发任务非常艰巨，需要几千万到上亿美金、几百个高级科技人员，而筛选的时间周期快慢则依赖运气的好坏了。“少则8～10年，多则几十年，才可能搞出一个药，还不一定能真正上市；即使上市，也可能1～2年就耐药了”。

但易八贤始终觉得，有这么多好东西都放在库里，就像一个庞大的未知宝藏，“我估计还能筛出不少好东西来”。

对于川抗这样的国属科研院所，国家每年拨款700万元。但这一拨款，全部用于离退休职工的工资、保险、医疗费，尚有缺口两三千万。“于是，所里靠做一些标准、卖‘青苗’、给企业提供技术支持来创收，填补每年上千万的缺口。”

2000年，川抗转给哈药集团头孢噻肟，转给浙江海正药业表阿霉素(是用于抗肿瘤的)。这两项转让的技术收入仅一两百万，“但是制药厂的受益则肯定上亿。”易八贤说。

“国内抗生素工业化的研究所本来就不多，现在还被边缘化。”易八贤说。除了这家国内唯一的国家级抗生素工业研究所，省级的抗生素研究所也仅剩下“福建省微生物研究所”——行内人仍习惯称它作“福抗”。但与国内绝大部分抗生素研究所一样，“福抗”已经不再以抗生素为唯一研究对象，并将名字改为了更为宽泛的“福建省微生物研究所”。唯一保留着“抗菌素研究所”名称的川抗，对抗生素的研究也仅占工作比例的60%。

易八贤跟发改委、国家医药总局呼吁:抗生素领域，要按照科学发展观，调整产业结构，从基础上一点一滴做起，国家要引导科研单位、工厂做这个事情；第二要全面提高抗生素质量，对上市产品进行再评价，不能追求短平快，要淘汰落后生产工艺，至少要把仿制标准达到其他国家原产地的标准。